約2年間の低迷を経て、かつて大ヒットした革新的な薬の標的CD 47がまた悪いニュースを迎えた。
多国籍薬企業（MNC）ギラード（Gilead）は2月7日、急性髄系白血病（AML）のmagrolimab治療の3期ENHANCE-3研究を停止したと発表した。また、米国食薬監局（FDA）は、骨髄増殖異常症候群（MDS）とAMLのすべてのmagrolimab治療（拡張承認項目を含む）を全面的な臨床棚上げ状態にした。
ジリド氏によると、これらの決定は独立したデータ監視委員会の提案に従ったという。後者は中期分析においてENHANCE-3のOS（総生存期間）トップラインデータを審査し、magrolima b+アザシチジン+ビナクラの治療が無益（futility）であり、死亡リスクが増加し、それは主に感染と呼吸不全によって引き起こされることを発見した。
吉利徳氏はこれまで、ハイリスクMDSに対するmagrolimabのENHANCE研究、TP 53突然変異AMLに対するENHANCE-2研究を中止してきた。そのデータはまた、magrolimab治療グループが無益であり、死亡リスクが増加していることを示している。
これにより、吉利徳も今回のプレスリリースで明らかにし、血液腫の治療にmagrolimabを開発しないことを決定した。また、同社は進行中のすべての実体腫瘍試験におけるmagrolimabの安全性を審査しており、この評価の最新情報をできるだけ早く提供すると述べている。
実際、吉利徳はCD 47のターゲットにおける現在の先駆者である。magrolimabのパイプライン配置と進度からも、ジリドがこの薬に期待し、直面している苦境が見られる。
図源：丁香園insightデータベース
MagrolimabターゲットのCD 47は新興ターゲットではありませんが、まだ薬の開発に成功し、発売が承認されていません。つまり、First in class（同類の最初の）位置が空になっています。2009年、スタンフォード大学医学部がん幹細胞分野のIrving L.Weissman教授チームは、細胞表面CD 47の役割を明らかにした。CD 47はマクロファージ表面のSIRPとα結合して、「私を食べないで」という信号を放出し、健康な細胞をマクロファージに「食べられない」ように保護します。
同時に、CD 47タンパク質も腫瘍細胞の表面で過剰に発現し、マクロファージを前者も健康細胞だと勘違いさせている。これにより、CD 47に対して抗腫瘍薬を開発する構想が形成され、CD 47-SIRPを遮断するαシグナルパス、適応性免疫反応を促進し、マクロファージの腫瘍細胞に対する貪食作用を増強する。
また、CD 47は異なる腫瘍で広く発現しているため、広範な抗がん剤になる可能性があり、「次のPD-1」とも考えられている。丁香園insightデータベースによると、magrolimabの臨床段階に入るパイプラインは18本に達し、前記血液腫のほか、結腸直腸癌、三陰乳癌、頭頚部扁平細胞癌、膵臓癌などの実体腫も含まれている。
しかし、このターゲット上の大きな問題は安全性にある。その理由は、CD 47は正常細胞、特に赤血球の表面でも発現し、このメカニズムの機能自体も体内の赤血球バランスを維持するためである。そのため、CD 47の薬物は赤血球を「誤って傷つけ」、血液の副作用を引き起こすことが多い。初期には、Arch Oncology、新基、Surface Oncologyなどの会社の製品がこれに屈していた。
そのため、CD 47の薬物開発は、赤血球、血小板への影響を減らすために、いくつかの薬物による腫瘍細胞への殺傷能力を犠牲にするなど、安全性とそれ自体の治療効果のバランスをとることが多く、その開発にも連合療法が採用される。
転機はWeissman教授にも現れた。2015年にCD 47抗がん剤を開発する会社を設立し、社名はForty Seven、中核製品はmagrolimabである。
2019年、Forty Sevenが発表した1 b期試験データによると、62人の患者のうち、magrolimabがアザシチジンと連携してMDSを治療し、AMLのORR（客観的緩和率）はそれぞれ92%、64%だった。治療関連有害事象による治療停止の割合はわずか1.6%であった。翌年、吉利徳はForty Sevenを49億ドルで買収し、magrolimabをさらに開発した。
これにより、MNCとビオテック（バイオテクノロジー）がフォローアップしています。同じく2020年には、エバーヴィと天境生物は最大29億ドルの協力金でCD 47単抗来ゾリ単抗力（lemzoparlimab）の大中華区以外の権益を獲得することで合意した。これは当時、国内のbiotechが発表した最大の対外授権協力の一つとなった。2021年8月、ファイザーもTrillium Therapeuticsを22億6000万ドルで買収した。Arch Oncologyの後ろにはロー氏の支持がある。
しかしその後、この分野では良いニュースは見られなくなった。まずブレーキを踏んだのはアルバイだった。2022年7月に成人多発性骨髄腫（MM）の治療のためのlemzoparlimabの臨床試験を終了し、さらに1ヶ月後にMDS/AMLの治療のための1期研究を終了した。同月、再鼎医薬もCD 47単抗ZL-1201の2期試験を中止した。
2023年になると、より多くの悪いニュースが相次いでいる。1月、Arch OncologyはCD 47の開発を終了し、従業員の大半が退職したと発表した。7月と9月には、吉利徳の前述のENHANCE研究、ENHANCE-2研究が相次いで終了した。8月、ALX OncologyもコアパイプラインCD 47融合蛋白EvorpaceptによるMDS、AML治療の臨床研究を終了すると発表した。
しかし、ALX Oncologyも唯一の良いニュースをもたらした。2023年10月、EvorpaceptはHER 2陽性胃癌を治療するASPEN-06試験2期部分中期分析で積極的な結果を得た。同社は2024年下半期に3期試験に入ると発表した。
この間、国内のbiotechはCD 47ターゲットについても探索しており、その多くはダブルアンチの開発戦略を採用している。丁香園insightデータベースによると、マイウェイ生物の6 MW 3211（CD 47×PD-L 1）、ハンス生物のHX-009（PD-1×CD 47）はいずれも臨床2期段階にある。また、康方生物のライファリ単抗（ligufalimab）、イミョンオンコのチダパイシップ（timdarpacept）も同様に2期にある。
その中で、2023年9月に港交所に上場した宜明昂科はCD 47に支えられたbiotechと言え、その核心製品であるチダパイシップ（IMM-01、CD 47融合タンパク質）、主要製品であるデュアル抗IMM 0306（CD 47×CD 20）、IMM 2902（CD 47×HER 2）、IMM 2520（CD 47×PD-L 1）はCD 47ターゲットをめぐっている。